让罕见病患者在“家门口”接受科学诊治

汕头市中心医院风湿免疫科组织医护团队会诊。受访者供图

“患者骨髓穿刺涂片中罕见地出现了含空泡的细胞，我就知道这八九不离十了！”这一天，汕头市中心医院风湿免疫科主任王育凯博士手机里弹出一条信息，随后他的眼里闪过了一丝惊喜：前期抽丝剥茧般的分析与检验，终于在这一刻见到解出谜团的曙光。

经过后续的基因测序，来自江西的患者曾先生最终确诊为极罕见的疾病VEXAS综合征，这也是粤东首例确诊VEXAS综合征的患者。VEXAS综合征是一种UBA1基因体细胞突变引起的成年起病的自身炎症性疾病，2020年12月，美国国立卫生研究院的学者首次在《新英格兰医学杂志》详细描述了该疾病。由于这种尚未有中文命名的罕见病在4年多前才在全球被发现，目前我国医疗机构确诊病例的报道也极罕见。

风湿免疫病是临床上的疑难病症高地，VEXAS综合征正是横亘在医学界风湿免疫科、血液科两个学科上刚被认识的疾病。“我们在较短时间即实现对VEXAS的准确诊断，反映的正是汕头市中心医院综合诊治服务的水平，也是汕头作为粤东医疗高地的一个缩影。”王育凯说。

十余天解开患者两年多困惑

今年3月下旬，汕头市中心医院风湿免疫科门诊来了一位特殊的病人：现年65岁，来自江西的患者曾先生两年多来持续发热、关节痛及耳廓肿痛，面部、躯干和四肢多发皮疹，伴口腔反复溃疡，最近一个月还出现左下腹部疼痛，程度较剧烈。因病情复杂，为了进一步诊治，接诊医生将他收住院治疗。

王育凯团队的患者主管医生张伟金博士介绍，患者两年多来频繁就诊省内外多家医疗机构，曾被诊断为“白塞病”“类风湿关节炎”和“皮肤血管炎”等，但经治疗后患者病情反反复复，一直未见好转。此次入院，患者炎症指标（血沉、C反应蛋白、铁蛋白、白细胞及血小板）明显升高，伴有贫血及多器官受累，在排除了感染、肿瘤等病因后，王育凯团队为患者初步制定了以糖皮质激素抗炎为主的治疗方案。很快地，患者的各项症状都有了明显的改善，但当激素使用剂量稍有减少时，患者立即再度出现腹痛发热，激素加量后病情又有好转，这为患者的病情诊断蒙上一层厚厚的“迷雾”。

由于患者腹痛加剧，医生为他进一步完善CT检查，发现患者胸腹主动脉存在大量的血栓，几乎把这条运送血液的生命通道给堵塞了，而且脾脏血管也被累及，出现了脾梗死，患者还存在肠系膜上动脉夹层。

老年男性，反复发热、皮疹、贫血，伴多发血管病变，全身多系统累及，激素治疗效果欠满意，临床诊断陷入困境。正当医生束手无策的时候，血常规的结果引起了王育凯的关注，患者存在“大细胞性”贫血，但叶酸和维生素B12正常，难道就是江湖传说的VEXAS综合征在作妖？“马上给患者进行骨髓穿刺检查，看看有没有血细胞空泡征。”王育凯对张伟金医生说。果不其然，骨髓室的医生在显微镜下发现了含有“空泡”的髓系前体细胞，这才有了开头这一幕。

但这还不能完成对VEXAS综合征的最终诊断，医生团队还将患者血液标本送到国内最顶尖的血液研究所进行基因测序。终于，随着“生命密码”的解开，患者基因检测提示存在UBA1的突变，诊断VEXAS综合征明确。困扰患者两年多的谜团，这一刻终于在汕头市中心医院风湿免疫科团队的不懈努力下解开，而这距离患者初次在该院就诊仅仅过去17天，其中还包含了基因测序送检的多天时间。

确诊VEXAS综合征后，汕头市中心医院风湿免疫科团队翻阅了大量的文献，借鉴了国内外的诊治经验，为曾先生制定了靶向白介素6加上糖皮质激素的抗炎治疗方案，患者症状很快有了明显好转，后办理了出院手续，并嘱定期门诊随访。

不断向风湿罕见病发起冲刺

VEXAS综合征是什么？王育凯介绍，VEXAS综合征代表血细胞空泡（Vacuoles）、E1酶（E1 Enzyme）、X连锁（X-linked）、自身炎症性（Autoinflammatory）、体细胞突变（Somatic）。患者通常在成年后期才出现致命的、难以控制的全身炎症综合征和血液系统的异常，常表现为间隙性不明原因发热、疲乏、肌痛、血细胞减少、骨髓和红系前体细胞中的特征性空泡、中性粒细胞皮炎和肺部炎症、软骨炎和血管炎。

这是一种几乎只发生在中老年男性群体的罕见“怪病”，因负责表达细胞垃圾降解关键酶的基因UBA1发生基因突变，导致泛素化过程受损，从而诱发炎症反应。患者既有血液系统症状，也有风湿免疫问题，再加上全身多处出现的皮疹，有罕见病垂直科普自媒体将它称为“难倒三科室的‘新型罕见病’”。

曾在海外学习、师从国际著名风湿病学家Daniel E.Furst和Marco Matucci教授的王育凯坦言，在他的知识体系里，VEXAS综合征是风湿免疫科的新近才被认识的罕见病。由于VEXAS综合征发现时间短、病例罕见，且诊疗难度大、预后差，他将之称为风湿免疫科罕见病中的“珠峰”。

事实上，风湿免疫科常常被视为“疑难杂症科”，这个学科是现代医学中以免疫系统异常为核心，横跨多系统、多器官的综合性学科，经常需要处理病因不明、多系统受累的病例。登上这个学科中罕见病的“珠峰”，折射出这支团队紧跟学科前沿、勇闯医学无人区的探索精神。

作为粤东地区主要的疑难风湿病诊疗中心，近年来，汕头市中心医院风湿免疫科构建起精准诊疗体系，大幅提升了风湿罕见病诊治能力。科室依托“临床—检验—影像—基因”多维度诊断路径，建立了一套规范的诊疗流程：以精细化病史采集及系统性体格检查为基础，结合实验室检测技术及特异性生物标志物分析，联合高分辨率影像学评估，借助二代基因测序技术，并通过多学科MDT会诊机制实现疾病精准诊断和鉴别诊断。

除了VEXAS综合征外，这支团队还先后成功诊治了成人型家族性地中海热、进行性假性类风湿性软骨发育不良症、结缔组织病相关巨噬细胞活化综合征、结节性多动脉炎及卡普兰综合征等疑难罕见风湿病，让潮汕当地风湿罕见病患者在“家门口”就能实现科学诊断、规范治疗。

笔者了解到，这支团队近年来在临床科研上也取得长足进展，目前已获得了两项国家自然科学基金项目和一项广东省自然科学基金项目资助。已发表SCI文章35篇，其中以第一和/或通讯作者发表文章20篇。临床研究聚焦结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）的早期筛查、诊治和随访，创新地提出了一种全新的基于肺超声B线和KL-6的筛查和诊断早期无临床症状的类风湿关节炎相关间质性肺炎的策略；基础研究聚焦潮汕地区家族性自身免疫疾病发病机制和遗传易感基因筛查。他们以医研并重的全球视野，一直与风湿疾病领域疾病赛跑，为区域病人增添多一份健康保障。

南方日报记者 彭深

通讯员 张熠伟